Alzheimers sjukdom, måttlig till svår – Memantin som tillägg till kolinesterashämmare

Vid måttlig till svår Alzheimers sjukdom ger memantin som tillägg till kolinesterashämmare jämfört med enbart kolinesterashämmare

• en liten förbättring i kognition (SMD = -0,27; 95-procentigt konfidensintervall -0,37 till -0,17) (måttligt starkt vetenskapligt underlag)
• en liten förbättring i global funktion (SMD = -0,2; 95-procentigt konfidensintervall -0,31 till -0,09) (begränsat vetenskapligt underlag)
• ingen effekt på ADL-funktion (SMD = -0,08; 95-procentigt konfidensintervall -0,18 till 0,02) (begränsat vetenskapligt underlag)
• ingen effekt på beteendestörning (SMD = -0,19; 95-procentigt konfidensintervall -0,31 till 0,07) (begränsat vetenskapligt underlag)
• ingen ökad risk för allvarliga biverkningar (RR = 0,86; 95-procentigt konfidensintervall 0,69 till 1,09) (begränsat vetenskapligt underlag)

Den kliniska nyttan är tveksam rörande kognitiv funktion eftersom de små positiva effekterna (cirka 1–1,5 MMSE-poäng) inte kommer vara utslagsgivande för funktionen i det dagliga livet för dessa patienter som redan har mycket låga MMSE-poäng (3–14 poäng).

I en av studierna i den inkluderade översiktsartikeln [1] gjordes det även en uppföljningsundersökning efter 52 veckor (primärt effektmått), och resultaten visade då ingen statistisk signifikant effekt av kombinationsbehandling på kognition, ADL-funktion eller patienters och anhörigas hälsorelaterade livskvalitet.

En annan systematisk översiktsartikel [2] visar att effekten av kombinationsbehandlingen på centrala utfall, såsom kognition, ADL-funktion och global funktion, förmodligen är bättre för patienter med måttlig till svår Alzheimers sjukdom än för patienter med mild till måttlig Alzheimers sjukdom.

Det rapporterades inte om signifikanta skillnader i fråga om allvarliga biverkningar mellan aktiv kombinationsbehandling och behandling med enbart kolinesterashämmare.

Jämförelsealternativ

Kolinesterashämmare: Placebo Memantin eller memantin som tillägg till kolinesterashämmare: Behandling med enbart kolinesterashämmare

Diskussion

Resultatet från litteratursökningen indikerar att behandling med kolinesterashämmare vid mild till måttlig Alzheimers sjukdom är kostnadseffektiv. Litteraturgenomgången visar större osäkerhet kring resultat om kostnadseffektiviteten för behandling med memantin jämfört med ingen aktiv behandling (placebo). Flera studier drar slutsatsen att läkemedlen både sänker kostnaderna och ger hälsovinster. En HTA-rapport som genomförts på uppdrag av brittiska NICE pekar på stor osäkerhet i kostnadseffektivitetsanalysen och kommer fram till att memantin har en måttlig till hög kostnad per vunnen QALY.

De inkluderade modellanalyserna hämtar alla effektdata från tillgängliga kliniska studier som alla har begränsad uppföljningstid (6 månader till 1 år). Modellanalyserna har sedan mot bakgrund av expertbedömningar och tillgängliga epidemiologiska data gjort antaganden om effekternas varaktighet och extrapolerat för längre tidshorisont. Det saknas regelmässigt långtidsdata för alla nyare läkemedel och behandlingar och studierna följer etablerade riktlinjer för design av hälsoekonomiska modellanalyser.

Uppföljningsstudier i klinisk praxis där faktiska patienter följs under lång tid skulle kunna bidra med värdefull information för att minska osäkerheten i modellanalyserna.

Ett exempel på modellanalys som kombinerar effektdata, antaganden om resursutnyttjande och kostnader samt livskvalitet från flera källor är HTA-rapporten från Bond och medarbetare [1] vars kostnader baseras på en studie med data från 1998–1999.

Jämförbarheten mellan studierna i tabellerna 2,3 och 4 ”Översikt av ingående studier”, är ibland också begränsad, eftersom olika antaganden om tidshorisont och kostnadsperspektiv samt vilka kostnadsposter som ska inkluderas används. Vidare utgör de flesta modellstudier så kallade kohortmodeller, vilket grundar sig på antaganden om genomsnittliga patientkaraktäristika och genomsnittliga behandlingseffekter. Studierna av Getsios och medarbetare [2] och Hartz och medarbetare [3] utgör undantag från detta då de använder sig av diskret händelsemodell (discrete event simulation) och en modellsimulering på individnivå, vilket tillåter större heterogenitet i populationen och sjukdomsutvecklingen. Merparten av de granskade studierna är finansierade av läkemedelsföretag eller utvecklade i samarbete med läkemedelsföretag.

Flera systematiska översikter diskuterar ovan refererade synpunkter på studierna och drar slutsatsen att det finns kvarstående osäkerhet (se till exempel [8], [10]). Metodologiska utvärderingar av enskilda eller flera modellanalyser understryker också bristen på transparens i genomförda analyser (se till exempel [11], [12]). Två större HTA-rapporter som är utförda vid två tidpunkter är inkluderade i granskningen [1, 13]. I den senare HTA-rapporten drar Bond och medarbetare [1] slutsatsen att evidensen har ökat något för att behandling med kolinesterashämmare och memantin är kostnadseffektiv. De pekar också på att det finns behov av en fortsatt metodutveckling, längre uppföljningstider i randomiserade kliniska prövningar av hög kvalitet och mer analys av observationella data för personer med Alzheimers sjukdom avseende mortalitet, boendeförhållanden, funktion och livskvalitet med instrument som är validerade för demenssjukdom.

Litteratursökning och kompletterande underlag

En hälsoekonomisk litteratursökning har gjorts i PubMed. Sökstrategin bygger på att tillstånd och åtgärder definieras på samma sätt som vid litteratur¬sökningen i effektutvärderingen och att kostnads- och kostnadseffektstudier identifieras med vida sökord. Totalt 489 artiklar identifierades i sökningen. Efter granskning av titel och abstract valdes 29 artiklar ut för fulltextgranskning. Av dessa bedömdes 8 studier uppfylla urvalskriterierna för denna sammanställning. Urvalskriterierna var publiceringsår efter 2005 och artikel tillgänglig i fulltext (konferensabstract inkluderades inte), samt att studien ska vara relevant för svenska förhållanden, vilket innebär att studier från skandinaviska länder, Storbritannien, Tyskland, Nederländerna och Frankrike inkluderades. De utvalda 8 studierna utgör samtliga modellstudier.

Studierna finns återgivna i tabell 2, 3 och 4 ”Översikt av ingående studier”, sorterade per frågeställning som studien omfattar. Eftersom tillstånd och åtgärder delvis överlappar mellan frågeställningarna kan en studie inkluderas under flera frågeställningar.

Socialstyrelsen har samrått med Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket om underlag avseende kolinesterashämmare och memantin. Ursprungliga underlag från initial subventionsansökan är inaktuella eftersom både kolinesterashämmare och memantin i dag finns som generikapreparat och prisbilden har förändrats. Socialstyrelsen redovisar därför som referens en kostnadsbeskrivning av genomsnittlig behandlingskostnad per dygn och per årsbehandling för den dos som används i en brittisk HTA-rapport för tre kolinesterashämmare samt memantin, se tabell 1 ”Kostnadsberäkning av demensläkemedel”.

Kolinesterashämmare

I en omfattande HTA-rapport av Bond och medarbetare från 2012 [1] undersöks kostnadseffektiviteten för behandling med kolinesterashämmare vid mild till måttlig Alzheimers sjukdom. Slutsatsen är att behandling med kolinsterashämmare är dominant, det vill säga leder till större nytta för en lägre kostnad, jämfört med ingen behandling. Baserat på en probabilistisk känslighetsanalys bedöms osäkerheten som låg och behandlingen bedöms som dominant för de flesta nivåer av betalningsvilja. Slutsatsen att kolinesterashämmare dominerar behandlingsalternativet placebo indikeras även av två andra, nyligen publicerade modellstudier som är baserade på tysk respektive engelsk data [2, 3].

Det saknas vetenskapligt underlag för en hälsoekonomisk bedömning av behandling med kolinesterashämmare vid mild till måttlig Alzheimers sjukdom med cerebrovaskulära inslag.

Memantin

Fyra modellstudier kommer fram till olika slutsatser. Tre av studierna, publicerade 2005–2012, fann att memantin medförde lägre kostnader och större hälsovinster än ingen behandling. Den första var en svensk modellstudie med femårig tidshorisont från 2005 som kom fram till att behandling med memantin vid måttlig till svår Alzheimers sjukdom är dominant, det vill säga leder till större hälsovinster för en lägre kostnad jämfört med ingen behandling [4]. En senare modellstudie från 2011 som är baserad på nederländska data och med en simuleringsperiod på 5 år drog samma slutsats [5]. Även en norsk modellstudie från 2012 genererade samma resultat vid en jämförelse av memantin med ingen behandling eller som tillägg till kolinesterashämmare under en period om 5 år [6].

Information om resursanvändning och livskvalitetsvikter i denna studie baserades på svensk data.

En HTA-rapport från år 2012 som beställts av brittiska NICE [1] analyserade kostnadseffektivitet utifrån brittiska data för memantin jämfört med placebo som behandling vid måttlig till svår Alzheimers sjukdom. Rapporten bedömde att osäkerheten om kostnadseffektivitet var större för behandling med memantin jämfört med kolinesterashämmare. Osäkerheten innebar bland annat att vid en betalningsvilja på cirka 44 000 pund per vunnen QALY finns 50 procents sannolikhet att memantin är kostnadseffektiv jämfört med placebo, och vid lägre nivåer av betalningsvilja sjunker sannolikheten.

Memantin som tillägg till kolinesterashämmare

Det finns begränsat med vetenskapligt underlag för att bedöma kostnadseffektiviteten för behandling av måttlig till svår Alzheimers sjukdom med memantin som tillägg till kolinesterashämmare i jämförelse med fortsatt användning av endast kolinesterashämmare. En modellstudie som är baserad på franska data undersökte om memantin som tillägg till kolinesterashämmare kan senarelägga inskrivning på vårdhem [7]. Författarna gjorde antaganden om hur detta kunde förväntas påverka livskvaliteten och rapporterade resultaten uttryckt i kvalitetsjusterade år (QALY). Författarna bedömde att memantin som tillägg till kolinesterashämmare i de flesta känslighetsanalyser var en dominant åtgärd, det vill säga innebar högre nytta till en lägre kostnad.

Systematiska översikter

Ett flertal systematiska översikter över behandling med kolinesterashämmare eller memantin vid mild till måttlig eller måttlig till svår Alzheimers sjukdom har publicerats, men dessa har använt bredare urvalskriterier än vad som har använts för denna sammanställning. Till grund för modellanalysen i HTA-rapporten av Bond och medarbetare [1] låg en systematisk översikt över litteraturen som motsvarade bland annat frågeställningen om behandling med kolinesterashämmare vid mild till måttlig Alzheimers sjukdom och behandling med memantin vid måttlig till svår Alzheimers sjukdom. Översikten omfattade perioden 2004–2010 och inkluderade 27 studier totalt. Studierna utgjordes bland annat av studier från USA och Korea samt abstracts. Slutsatserna från den systematiska översikten som är baserad på bredare urvalskriterier är jämförbara med slutsatserna i denna sammanställning. Jämfört med tidpunkten för den föregående HTA-rapporten från 2009 [13] drar Bond och medarbetare slutsatsen att fler studier har publicerats sedan dess [1]. Studierna indikerar i huvudsak att behandling med kolinesterashämmare vid mild till måttlig Alzheimers sjukdom och memantin vid måttlig till svår Alzheimers sjukdom är kostnadseffektiv. Samma slutsats drar författarna av tre något äldre systematiska översikter [8], [9], [10].

Referenser

För fullständigt underlag, se bilaga Hälsoekonomiskt underlag